再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針の位置付けとこれからの課題

再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針の発出

2019年11月28日に事務連絡として、「GMP、GQP及びGCTPのガイドラインの国際整合化に関する研究成果の配布について」として、【再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針】が発出されたのは記憶にまだ新しいかと思います。
（コロナの影響で延期となっていた、本指針の説明会他が11月9日に開催されます）

いつ出るの？いつ出るの？
当時、業務として再生医療等製品の製造施設の構築に携わっていた筆者としては、のどから手が出るほど欲しかった情報でした。

長く、医薬品の製造施設や治験薬の製造施設の設計や建築、及び施設の運用や作業員教育等、医薬品を通じて様々な要素で携わってきたものとしては、「再生医療等製品」だからといって何か特別な違いがあるわけではなく、人に投与する前提であれば、その根本的な思想は変わらないものと考えています。

実際発出された【再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針】にも、製品に対する微生物汚染リスクの低減、そのための試験及び検査の適切な実施・評価の重要性が謳われ、また、GCTP 省令に適合するためには、これらを考慮し、適切な組織構成、手順、工程、手技の習得・その維持を含めた資源等を用意し、製品の無菌性を保証する信頼性を確保することを重要視しています。

再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針の要点

そもそも【再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針】はどのような位置づけかを少し整理しましたので、下表に示します。

表：各種ガイドライン比較

再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針は、今回発出されたものとは異なるもの（AMED 再生医療実用化研究事業の平成 28 年度研究成果）として、2016年3月原案、2017年3月に第2版として、指針(案)で発出されています。

当初は、医薬品である事、無菌操作に関する規定であること等から、既に発出された「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」の影響を受けた作り方になったそうです。

内容としては、再生医療等製品の製造施設としての独自性も主張しながらも、同じ医薬品であり、同じ無菌操作法を用いた製造法であることから、類似項目に関しては同一文章を採用する等の工夫も見られておりましたが、一部解りづらい、混同する部分がありました。

再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針

最新版として2019年に発出された再生医療等製品の無菌製造方法に関する指針とAMED版との違いについて、少し以下にまとめました。

• 用語の定義又は説明が追加されました
• 管理区域の区分けが、グレードABCDになりました
• 無菌操作法に関わる作業は、窓やビデオカメラでの確認が記述されました
• 培地等の粉体の取り扱いについて、具体的な記述が追記されました
• グレードAの風速規定が追加されました
• 環境モニタリングについてより具体的な記載になりました
• 最新技術導入に関するコメントが追記されています
• 洗浄、消毒に除染が追加されています
• 無菌操作の他、細胞培養の知識・技能が教育訓練の一項目に記載されました
• 職員に対しての規定（作業者の特定、プロセスシミュレーションの参加等、作業者の技能習得）
• 脱パイロジェンに関する具体的な数字が記載されました

等々

医薬品の品質確保の難しさ

以前、製薬会社勤務の方と話をする機会があり、その方が熱く語った言葉を覚えています。
「注射剤は技術が無くても機械があれば作れる。固形剤は機械があっても技術が無くては作れない」
当時、注射剤に携わっていた自分としては、全否定された気がしてかなりショックだったのを覚えています。

既に定年を迎えた方でしたが、彼が言いたかったのは、
注射剤は無菌を担保するためには、最新の機械を保有して製造する方が圧倒的に有利だということ。昔ながらのコンベンショナルな製造施設よりも、例えばアイソレータを導入した施設、自動運転可能な装置を用いて、人の介在を極力減らせた方が、より高度な無菌性保証が達成可能ではないか、との考えだと思います。
古い施設では無菌保証ができないのか？という議論はここでは避けますが、あくまで一つの考え方として留めることにします。

リポソーム技術、可溶化技術等、最新の注射剤は技術も必要だと思いますが、当時は原薬が「水溶性＝注射剤」、「不溶性＝固形剤」との開発方針がファーストチョイスでもあったことから、溶けさえすれば容器に入れて出来上がりという一面だけで判断し、注射剤製造における無菌性保証の難しさを体感されたことのない偏った考え方だったのかもしれません。

固形剤は、各工程に必要な機器が保有されていることが大前提であるが、例えば造粒条件、粒度分布、乾燥具合や終点の見極め、混合具合、今ではリアルタイムで分析可能なPAT技術が主流になっていますが、当時は目で見て、音を聞いて、手で触れて、技術者の五感をフル活用したパラメータ設定、長年の経験から蓄積されたKnow-Howも多数あったと聞きます。それがPAT技術の土台になっていることは明らかである。そういう意味で根本的な技術は今でも継承されているもので、技術が必須と言われたことは納得がいくものです。

再生医療等製品製造の今後の課題

では、再生医療等製品は一言でいえばどのような言葉が当てはまるか？前述の方に定期的に会う機会があるので、今度尋ねてみたいと思いますが、私的に思うのは、『技術が無くては作れないもの』と考えています。

最新技術として、アイソレータの中にロボットを搭載した装置の開発が進んでいますが、現実にはそのような最新機器を導入された製造施設は稀です。また、細胞採取や細胞増幅のための継代培養、必要に応じて行う組織培養等の煩雑な作業を、熟練作業者が行っているのが現状ですが、これら多種多様な製造方法に、個々に用意されたロボットが導入されることは難しいように思います。

前述した注射剤設備と同様に、新規設備としてアイソレータが導入された製造施設が、高度な無菌性保証のためには必要な施設とは思いますが、現実的には複雑な再生医療等製品の製造には熟練作業者の介入なしでは不可能です。製品（ここでは細胞、組織）の品質向上と人為的ミスを排除することが製造設備において必要不可欠なものになります。
職員の教育訓練の条項にも、『職員への負担を軽減するよう構造設備及び機器を配置すること。』との記述があります。人が介在するために起こり得るリスクをハード面から排除し、なおかつ作業者の負担にならない施設が求められる施設であると考えられます。

医薬品製造施設の計画でも、人の動線は重要検討事項の一つになりますが、再生医療等製品の製造施設ではさらに重要視すべき項目であると考えます。

例えば、

• 更衣基準
• 更衣施設の構成（手洗い設備等も含む）
• 部材等の持ち込み方法
• 中間体や製品の持ち出し方法
• 廃棄物の持ち出し方法
• 消毒、除染方法

土台としての指針が発出されましたが、既に稼働状況の再生医療等製品の製造施設も多数あります。医薬品製造で培われた技術や思想も織り交ぜながら、実際に作業されている方との情報交換を密にし（いい意味での密です）、これまで蓄積されたKnow-Howも尊重しつつ、更なる高度な無菌保証に向けて、より良い施設の構築に結びつけていきたいと考えています。

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